Aescinea triterpenoid szaponinvegyületek egy osztálya, amelyet a vadgesztenyefa (Aesculus hippocastanum) szárított, érett magvaiból vonnak ki, a hagyományos kínai orvoslás. Az aescint hatóanyagként tartalmazó készítmények főként nátrium-aescinát liofilizált injekciós port, nátrium-aescinát linimentet, nátrium-aescinát gélt és nátrium-aescinát tablettákat tartalmaznak. Az aescin készítmények jelenlegi klinikai indikációi az agyödéma, a trauma vagy műtét által okozott duzzanat, valamint a károsodott vénás visszatéréssel járó betegségek. Az elmúlt évek kutatásának folyamatos fejlődésével az intravénás aescin készítményeket ma már széles körben alkalmazzák klinikailag olyan betegségek kezelésére, mint az agyvérzés és a nyaki spondylosis. Vannak jelentések a nyirokelvezetési rendellenességek okozta ödéma kezelésére való alkalmazásáról is, amely más gyógyszerekkel kombinálva jobb hatékonysággal.
1. Gyulladáscsökkentő hatások és mechanizmusok
Az aescin gyulladáscsökkentő hatásai hasonlóak a dexametazonéhoz, de hatása hosszabb. Nincs szignifikáns hatása a lépindex (SI), a csecsemőmirigy-index (TI), a lépsejt-proliferációs kapacitás (PS), a limfocitaszám (LC) vagy a szérum tumornekrózis faktor- (TNF-) szintjére kísérleti állatokban. az aescin nem növeli jelentősen a szérum kortikoszteroid szekréció szintjét, és nem segíti elő az immunsejtek apoptózisát a lépben és a csecsemőmirigyben; ezért gyulladáscsökkentő hatása-nem függ a kortikoszteroid szekréciótól.
Az aescin lipopoliszacharid-indukálta endotoxémiás egerek túlélési arányára gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatok során az aescin gátolta a nagy-mobilitású box 1 (HMGB1) makrofágokból való felszabadulását, csökkentette a TNF-, IL{{7}IL{19} és 6 makrofágok szintjét. NF-κB aktivációt, és javította az egerek túlélési arányát. Ezenkívül az aescin antioxidáns hatása fokozza a gyulladásgátló képességét. Az aescin növelheti a mieloperoxidáz, szuperoxid-diszmutáz (SOD) és glutation-peroxidáz (GSH-Px) aktivitását, csökkentheti a gyulladásos faktorok, például a NO, a TNF- és az IL-1 szintjét a szérumban, fokozhatja a glükokortikoid-receptorok expresszióját és működését, valamint jelentősen csökkentheti a túlélést és az endoxlung receptorok károsodását, idő. Az aescin helyi alkalmazása szignifikánsan gátolja a karragenán-indukálta mancsödémát patkányokban, a dexametazonos előkezelést követően kifejezettebb hatással; jelentősen gátolja a xilol{21}}kiváltotta fülödémát egerekben, hatékonyabban, mint a dexametazon önmagában; képes gátolni a bőr érpermeabilitásának hisztamin által kiváltott növekedését, de kevésbé hatékonyan, mint a dexametazon; szignifikánsan gátolja a vattakorong által kiváltott szubakut granulomatózus gyulladást, jobb hatékonysággal, mint a dexametazon. A kísérletek azt mutatják, hogy az aescin szignifikánsan gátolja a gyulladásos faktorok, például a PGE2, TNF- és IL-1 növekedését, és hatása összefüggésbe hozható a glükokortikoid receptorok érintettségével.
Az aescin jelentősen gátolja a váladékozást a gyulladásos szövetekben és csökkenti azok permeabilitását, jelentős hatást gyakorolva az ödémára és a különböző szövetek károsodására. Tanulmányok megerősítették, hogy a nagy-dózisú aescin jelentősen gátolja a vér-retina gát permeabilitásának növekedését, amelyet patkányok ischaemia/reperfúziója okoz, csökkenti a retina ödémáját, és hatékonyan gátolja a retina ödémát és a látásromlást. Az aescin és a triamcinolon együttes alkalmazása szinergikus védőhatást fejt ki a vér-retina gát ischaemia/reperfúziós károsodása ellen; a kombináció jelentősen csökkenti a vér-retina gát permeabilitását ischaemia után, míg az alacsony-dózisú aescinnek vagy triamcinolonnak önmagában nincs ilyen hatása. Ezenkívül a kombinált alkalmazás elősegítheti az occludin szoros kapcsolódási fehérje expresszióját, ellensúlyozva a vér-retina gát károsodását és jelentősen javítva a terápiás hatást.
Az allergiás gyulladások kezelésében a kísérletek azt találták, hogy az alacsony-dózisú prednizon aescin kezeléssel kombinálva jelentősen csökkentheti a mancsduzzanatot az ízületi gyulladás állatmodelljeiben, csökkenti a szinoviális gyulladásos sejtbeszűrődést, gátolja a szinoviális hiperpláziát és a csonteróziót, csökkenti a szérum TNF-, IL-1 szérumszintjét, valamint csökkenti a magas IL{1} mellékhatásait, valamint csökkenti az IL{{1} hormonok. Az aescin dózisfüggően{13}}gátolja az allergiás bőrreakciókat. Az 5 mg/ttkg aescint orálisan adagolt kísérleti állatokban az allergiás bőrreakciók szignifikánsan visszaszorultak a 2. napon, a bőrpír és duzzanat mértéke pedig jelentősen csökkent. Antiallergén hatása összefüggésbe hozható a glükokortikoid receptor útvonallal. Ami a légúti allergiás gyulladást illeti, a nátrium-aescinát gátolja a hízósejtek aktivációját és degranulációját az egérbőrben, megakadályozza a folyadék szövetekbe való beszivárgását, és csökkenti az I. típusú túlérzékenységi reakciókat; emellett gátolja a tüdőszövet gyulladását, csökkenti a leukociták, eozinofilek, IL-5 és IL-13 felhalmozódását az alveolusokban, csökkenti a légúti gyulladásos válaszokat, valamint csökkenti a késleltetett I. típusú túlérzékenységi reakciók intenzitását.
2. Daganatellenes hatások és mechanizmusok
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy számos kis molekula, mint például különböző gyulladásos molekulák, transzkripciós faktorok, adhéziós molekulák, aktivátor protein 1 (AP-1), kemokinek, CRP, COX-2, IL-ek, 5-lipoxigenáz (5-LOX), MMP-k, NF- tranzkripciós faktorok és 3 jelek aktivátora A TNF és a VEGF fontos szerepet játszik a krónikus betegségek, például a gyulladások és a daganatok kialakulásában. Az aescin megelőzheti vagy késleltetheti a krónikus betegségek, például a daganatok előfordulását azáltal, hogy gátolja ezeket a gyulladásos útvonalakat. Számos alapvizsgálat megerősítette, hogy az aescin különféle mechanizmusokon keresztül képes elpusztítani a rákos sejteket.
2.1 A kemoterápiás gyógyszerek szinergikus daganatellenes hatásai
Tanulmányok kimutatták, hogy az aescin fokozhatja a kemoterápiás gyógyszerek daganatellenes hatását, és visszafordíthatja a több gyógyszerrel szembeni rezisztenciát. Az aescin növelheti a rákos sejtek érzékenységét a citokinekkel és kemoterápiás gyógyszerekkel szemben, indukálhatja a sejtciklus leállását, elősegítheti a hasnyálmirigyráksejtek apoptózisát, fokozhatja a gemcitabin hasnyálmirigyráksejtekre kifejtett növekedését{1}}gátló hatását, és hatékonyan gátolja a rákos sejtek proliferációját és invázióját. Mechanizmusa összefügghet az NF-κB aktiváció gátlásával és szabályozott géntermékeivel. Az aescin a glikogén-szintáz kináz-3/-catenin (GSK3/-catenin) útvonalon és a P-glikoprotein-függő multidrog rezisztencián keresztül fokozhatja a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságát extrahepatikus cholangiocarcinomával szemben.
2.2 A tumorsejtciklus leállítása és az apoptózis indukálása Az aescin fokozhatja a reaktív oxigénfajták termelését, csökkentheti a mitokondriális membránpotenciált és növelheti a citokróm C felszabadulását, ezáltal apoptózist indukálva a hólyagrák sejtjeiben és gátolva a hólyagtumor növekedését. Ezenkívül blokkolhatja a STAT3 jelátviteli útvonalat, gátolja az upstream JAK1 és JAK2 aktiválását, leszabályozza a STAT3-szabályozott géntermékeket, mint például a ciklin D1, B-sejt limfóma/leukémia-2 gén (Bcl-2), B-{L{117}X (Bcl-XL), survivin, mieloid leukémia gén-1 (Mcl-1) és VEGF, elősegítik a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) hasadását, gátolják az elsődleges májráksejtek proliferációját és elősegítik a rákos sejtek apoptózisát. Az aescin olyan mechanizmusokon keresztül képes apoptózist indukálni a kolangiokarcinóma sejtekben, mint a sejtciklus és a mitokondriális kaszpáz-függő útvonalak megzavarása, a Bax/Bcl-2 arány növelése és a reaktív oxigénfajták aktivitásának fokozása. Az aescin megállíthatja a G2-M fázisátalakulást, növelheti a rákos sejtek aggregációját a pre-G1 fázisban és az annexin V kötődését, aktiválhatja a kaszpáz-9/3-at, növelheti a PARP hasítási és Bax fehérje szintjét, valamint csökkentheti az antiapoptotikus fehérjék, például a Bcl-2, az apoptózist gátló fehérjék és a survivin szintjét. Indukálhatja a reaktív oxigénfajták (ROS) képződését is, ami abnormális mitokondriális membránpotenciálhoz vezet, és végső soron apoptózist indukál az emberi vesesejtes karcinóma sejtekben.
2.3 A tumor angiogenezisének gátlása A nátrium-aescin gátolja az endothelsejtek proliferációját és migrációját, elnyomja az endoteliális sejtek életképességét és indukálja az endothel sejt apoptózisát. Anti-angiogén hatása valószínűleg az endotélsejtekre gyakorolt közvetlen hatásával függ össze. Az endothel sejtekben az aescin hatékonyan képes indukálni a koleszterinszintézist, ami az aktin citoszkeleton integritásának csökkenéséhez vezet. Ez a változás jelentősen csökkenti a TNF- stimulációra adott sejtválaszt, csökkenti a sejtmigrációt, csökkenti az egyrétegű endoteliális sejtek permeabilitását, és gátolja az NF-κB jelátviteli útvonal transzkripcióját, ezáltal csökken a TNF- -indukált effektor fehérjék expressziója.
2.4 A tumorinvázió és a metasztázis gátlása Az aescin gátló hatással van a különböző rákos sejtek inváziójára és metasztázisára, beleértve a hármas-negatív emlőrákot is. Az aescin gátolja a melanomasejtek invázióját és metasztázisát, jelentősen csökkenti a foszforilált extracelluláris szignál-szabályozott kináz (p-ERK) expresszióját, valamint gátolja az NF-κB és a nukleáris transzkripciós faktor κB represszor (IκB) expresszióját. A makrofág kemokin ligandum 16 (CXCL16) exogén kiegészítése csökkentheti az aescin gátló hatását a rákos sejtek migrációjára. Az aescin gátolja a fokális adhéziós kináz (FAK)/szerin/treonin protein kináz (Akt) foszforilációját, csökkenti a CXC- típusú kemokin receptor 6 (CXCR6)/CXCL16 aktivációját, csökkenti a CXCL16 expressziós szintjét, és gátolja a TMC{X16} expresszióját. sCXCL16 szekréció, végső soron gátolja a gyomor adenokarcinóma AGS sejtek migrációját és invázióját.
3. Neuroprotektív hatások: az aescin képes megkötni az oxigén szabad gyököket, megvédi az ischaemiás/reperfúziós{1}}sérült idegszövetet, és elősegíti annak funkcionális helyreállítását. A nátrium-aescin és az alapvető fibroblaszt növekedési faktor fokozza a Bcl-2 expressziót, gátolja az idegsejtek apoptózisát, csökkenti a neuronok, idegi axonok és mielinhüvelyek károsodását, elősegíti a gerincvelő sérülése utáni funkcionális helyreállítást, javítja a motoros funkciókat, és szinergikus védőhatást fejt ki a gerincvelői idegsérülések ellen. Az aescin csökkentheti a TNF-, az MMP-9, a COX-2 és a prosztaglandin E2 (PGE2) szintjét, javítja a vér-agy gát permeabilitását, csökkenti az agyödémát, és jó terápiás hatással bír akut dimetoátmérgezésben szenvedő egerek agyödémájára.
4. Gasztrointesztinális védőhatások: az aescin gátolja a gyomorsav elválasztását és védi az emésztőrendszer nyálkahártyáját. Gátolja a H+/K+ ATP-ázt, csökkenti a gyomorsavszekréciót, növeli az SOD, kataláz (CAT) és GSH-Px aktivitást, növeli a TNF-, P-szelektin és az érsejt adhéziós molekula-1 (VCAM-1) szintjét a gyomornyálkahártyában, valamint védi a nyálkahártyát. Li és mtsai. azt találták, hogy az aescin növelheti a szoros csomópont fehérje claudin-5 expresszióját, csökkentheti az endotoxin által kiváltott májkárosodást és a bélnyálkahártya károsodását, valamint enyhítheti a bélhám-gát diszfunkcióját.
Ezenkívül az aescin felgyorsíthatja a gyomor-bélrendszeri motilitást, elősegítheti a gyomor-bélrendszeri áthaladást és csökkentheti a posztoperatív összenövéseket. Matsuda et al. azt találták, hogy az aescin képes felgyorsítani a gyomor-bélrendszeri motilitást egerekben. A mechanizmus magában foglalhatja a szerotonin (5-HT) szintézisének stimulálását, az 5-HT2 receptorokkal való kölcsönhatást, ami az NO és az endogén prosztaglandinok (PG-k) fokozott felszabadulásához vezet. Az aescin enyhítheti a posztoperatív béltapadásokat, gátolja az akut gyulladást, csökkenti a megnövekedett vaszkuláris permeabilitást, helyreállítja a bélmozgást, felgyorsítja a gasztrointesztinális áthaladást, gátolja a granulomaképződést, gátolja az adhéziós termelést és elősegíti a motoros funkciók helyreállítását.
5. Fájdalomcsillapító, vírusellenes, energia-anyagcserét szabályozó és értónus-javító hatások: Az aescin intratekális injekciója blokkolhatja a formaldehid-indukált hiperalgéziát, gátolja a formaldehid-c-fos és a foszforilált p38 növekedését, csökkenti a PK3 mitogén-p3-protein-szintjét. gyulladásos fájdalom és nociceptív érzés a gerincvelő hátsó szarvában, és gátolja a fájdalommal kapcsolatos viselkedést. Az aescin-származékok jelentősen gátolják a sertésjárványos hasmenés vírusát, csökkentve annak vírusreplikációs aktivitását és alacsony citotoxicitást mutatnak. az aescin jó gátló, sőt ölő hatást fejt ki az 1-es típusú herpes simplex vírus (HSV-1), valamint a burkolt negatív-szensz RNS vírusok és a burkolt pozitív-szensz RNS vírusok (például a 2-es típusú dengue vírus) ellen. Azonban nincs hatása a burok nélküli DNS-vírusokra (például az adenovírus-5-re), így széles vírusellenes spektrummal rendelkezik.
Az aescin gátolja a gyomorürülést, a glükóz transzportot a gyomorból a vékonybélbe és a vékonybél kefe határán belül, így késlelteti a glükóz felszívódását, de nem csökkenti a vércukorszintet. Emellett növelheti a szérum inzulinszintjét, növelheti a glükózfelhasználást az inzulinérzékeny szövetekben, és csökkentheti a vércukorszintnek a magas-zsíros étrend által okozott növekedését. Csökkentheti a szérum leptinszintjét, szabályozhatja a táplálékfelvételt és az energia-anyagcserét a központi és perifériás specifikus receptorpályákon keresztül, csökkentheti az étvágyat és növelheti az energia-anyagcsere sebességét. Azáltal, hogy csökkenti a szabad tiroxin (FT4) szintjét és növeli a trijódtironin (T3) szintjét a magas-zsírtartalmú étrendet folytató egyénekben, csökkenti az ATP szintézist, és növeli az ATP-felhasználást a pajzsmirigyhormon-függő folyamatokban, hogy energiát biztosítson, ezáltal kontrollálja a testsúlyt. Ezenkívül növelheti a magas-sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét, de nem befolyásolja a szérum alacsony-sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) és trigliceridek metabolizmusát.
Az aescin szignifikáns hatással van a varicocele okozta hereödéma enyhítésére patkányokban. Jelentősen csökkentheti a polimorfonukleáris leukociták sűrűségét a beteg hereszövetben, jelentősen növelheti a spermiumok számát, és végső soron visszafordíthatja a varicocele okozta here elváltozásokat. Javíthatja az extracelluláris Ca2+-függő vénás összehúzódást, és ezáltal növelheti a vénás tónust, de zavarja az endogén vazokonstriktorokat, mint az -adrenerg receptor agonisták és az angiotenzin II (Ang II) receptor agonisták, valamint a membrán depolarizációja által okozott érszűkületet. Ezért előfordulhat, hogy a varicocele-ben szenvedő betegeknél a hosszú távú alkalmazás hatékonysága nem ideális.
